Die über die Alpen vordrängenden Römer errichteten Anfang der 80er Jahre des 1. Jahrhunderts n. Chr. das Kohortenkastell Regensburg-Kumpfmühl zur Sicherung der Grenzprovinz Rätien. Ab diesem Zeitpunkt beginnt die fassbare römische Geschichte Regensburgs. Regensburg liegt am nördlichsten Punkt der Donau mit strategischer Bedeutung. Von einem Hangsporn aus überwachten römische Hilfstruppen den Donaubogen mit den Talmündungen von Naab und Regen. Diese Befestgungsanlage wurde wahrscheinlich während der Markomannenkriege zerstört.

Kaiser Marc Aurel (161 – 180 n. Chr.) ordnete die Errichtung des Legionslagers "Castra Regina" (Lager am Regen) an. Die Festung mit hochragenden Türmen am südlichen Ufer der Donau wurde 179 n. Chr. fertiggestellt. Sie konnte 6000 Soldaten der III. italischen Legion aufnehmen. Direkt an der Mündung des Regens gelegen, war es von strategischer Bedeutung für das römische Reich. Die Völkerwanderung führte um 400 zur Aufgabe des intakten Castells zu Gunsten germanischer Stämme.

Die Bajuwaren, das Stammvolk der Baiern, nehmen Besitz von Regensburg und dem Umland. Fortan wurde Regensburg von den Agilolfingern beherrscht. Sie errichten, geschützt von den alten Mauern, Toren und Türmen der Castra Regina, eine Herzogspfalz. Kaiser Karl der Große setzte 788 den letzten Herzog der Agilolfinger , Tassilo III., ab. Bayern wurde Teil des Karolingischen Imperiums und Regensburg eine "königlich freie Stadt" und Mittelpunkt des ostfränkischen Reiches der Karolinger. Ludwig der Deutsche gestaltete die Residenz der Agilolfinger zur karolingischen Königspfalz um. In deren Hof empfing Ludwig Gesandte aus aller Herren Länder u. a. böhmische Fürsten, Gesandte des byzantinischen Kaisers und der Bulgaren. Insbesondere in der 2. Hälfte des 9. Jhd. wurden in Regensburg etliche Reichsversammlungen abgehalten.

Regensburg entwickelte sich zur wichtigsten Handelsstadt im damaligen deutschen Südosten. Die Stadt konnte Handelsbeziehungen nach Ungarn, Rußland, Böhmen und Italien vorweisen. Regensburger Großkaufleute finanzierten den 1135 begonnenen Bau der Steinernen Brücke. Hervorragende politische Bedeutung erlangte Regensburg im hohen Mittelalter. So konnte die Stadt die meisten Aufenthalte von Königen verbuchen und war Empfangsort für Gesandte aus dem Morgen- und Abendland. Regensburg war Ausgangspunkt zweier Kreuzzüge und Tagungsort zahlreicher Reichsversammlungen. Es entwickelte sich zum Mittelpunkt Bayerns. 1245 wurde Regensburg freie Reichsstadt. Kaiser Friedrich II. stellte den Patriziern die Reichsfreiheit aus.

In der 2. Hälfte des 13. Jhd. wurde mit dem Bau des Domes St. Peter begonnen. Um 1300 erfolgte der Bau der mittelalterlichen Stadtmauer, deren Verlauf der heutige Alleengürtel darstellt. Reichstage im 16. Jhd. waren auch immer soziale Ereignisse in der Adelsgesellschaft. Dazu zählen Familientreffen der Chefs der großen Dynastien, meist verbunden mit Hochzeiten, Belehnungen, Jagden usw. Sie dienten der Herrschaftsinszenierung und der politischen Beschlussfassung. 1630 wurde auf dem Reichstag zu Regensburg Wallenstein abgesetzt. 1663 ist Regensburg zum Sitz des Immerwährenden Reichstages geworden. Hier tagten nicht nur die Fürsten des Heiligen Römischen Reiches, sondern auch Gesamdte aus ganz Europa. Der wirtschafltliche Nutzen für die Stadt war eher gering, da die Gesandten weder zoll- noch steuerpflichtig waren.

Die Habsburgerdynastie unter Kaiser Maximilian I. erreichte zur Wende der Neuzeit eine ungeheure Machtkonzentration (burgundisches und spanisches Erbe, Königreich Böhmen). Ein Nebeneffekt der überrigionalen habsburgerischen Großmachtbildung war die Erfindung des modernen Postwesens, mit dem die weit auseinander liegenden Herrschaftsgebiete verbunden werden konnten. Maximilian verlieh das Monopol, diese Post zu vertreiben, an die Familie Thurn und Taxis. 1748 verlegte der frisch ernannte Prinzipalkommissar seines Zeichens kaiserlicher Generaloberpostmeister Fürst Alexander Ferdinand von Thurn und Taxis seinen Wohnort nach Regensburg.

Die Auflösung des "Heiligen Römischen Reiches Deutscher Nation" erfolgte 1806 auf den erklärten Austritt von 16 ehemaligen Reichsmitgliedern in Regensburg. Am 6.August legte Kaiser Franz II. die Kaiserkrone nieder und erklärte "das Band, weches Uns bis jetzt an den Staatskörper des deutschen Reichs gebunden hat" für gelöst. Napoleon erstürmte 1809 Regensburg und zwingt Kurerzkanzler Dalberg, das geistliche Fürstentum Regensburg an das neugebildete Königreich Bayern abzutreten. Somit wurde 1810 Regensburg dem Königreich Bayern einverleibt. Für die Stadt bedeutete es den Verlust der politischen Bedeutung. 1838 wurde Regensburg Hauptstadt des heutigen Regierungsbezirkes Oberpfalz, was einer Degradierung gleichkam. 1859 erfolgte der Anschluß an das Eisenbahnnetz mit Verbindungen nach München und Nürnberg. Der heutige Westhafen wurde 1910 als Luitpoldhafen eröffnet.

Der erste Weltkrieg brachte die wirtschaftliche Entwicklung der Stadt fast zum Erliegen. In Folge dessen herrschten Arbeitslosigkeit, Wohnungsnot und Lebensmittelverknappung. Weltwirtschaftkrise und Massenarbeitslosigkeit verschärften die Situation für die Bevölkerung. Diese Entwicklungen waren Nährboden und Katalysator national-faschistoider Hoffnungen und mündeten mit der Wahl 1933 in die nationalsozialistische Gewaltherrschaft. Die Regensburger jüdische Gemeinde wurde zum zweiten Mal in ihrer Geschichte vernichtet. Trotz Messerschmitt-Flugzeugwerke und strategischer Bedeutung als Verschiebebahnhof, blieb die Altstadt von Kriegszerstörungen fast verschont. Am 27.4.1945 wurde die Stadt den Amerikanern kampflos übergeben.